Serial Sweet Tooth merupakan hasil garapan produser kawakan pemeran Iron Man, Robert Downey Jr bersama istrinya, dan Jim Mickle.
Mengusung tema hibrida, Sweet Tooth mengisahkan dunia yang sedang terdampak efek lanjutan dari The Great Crumble yang sempat melanda sepuluh tahun silam. Efek tersebut berdampak bayi hibrida (campuran manusia dan hewan) lahir dari berbagai pasangan manusia di seluruh dunia.
Menuai dampaknya, Gus (Christian Convery) lahir sebagai manusia setengah rusa, yang dikenal sebagai Sweet Tooth. Dia dibesarkan oleh seorang ayah, Pubba/Richard Fox (Will Forte) dan disembunyikan di pedalaman hutan nasional Yellowstone.
Meski memiliki perawakan yang menggemaskan, “para manusia” tidak dapat menerima keberadaan manusia hibrida. Sebab itulah, kelompok “The Last Man” memburu anak-anak hibrida yang tersisa untuk dijadikan percobaan dalam membuat vaksin dari virus tersebut.
Ketika ayahnya meninggal, Gus menemukan petunjuk foto ibunya yang tinggal di Colorado. Saat kediamannya terancam oleh The Last Man, Gus diselamatkan oleh seorang perantau yang dikenal dengan Big Man (Nonso Anozie). Big Man juga mengajaknya untuk mencari ibunya yang berada di Colorado.
Di tempat lain, Aimee (Dania Ramirez) menemukan seorang gadis hibrida dan membesarkannya. Tak hanya itu, Aimee juga membuka suaka manusia hibrida di kebun binatang kota Essex. Aimee bersama anak hibridanya kemudian mulai mencari kaum hibrida lainnya yang terancam oleh “kelompok pemburu”.